Il grande cuore di Clara finisce con David (Neil Patrick Harris) che, dopo qualche anno dall’ultima volta, torna a far visita a Clara (Whoopi Goldberg), ora medico nel reparto pediatrico di un ospedale. I due ricordano i tempi passati e Clara confida al ragazzo che, qualunque cosa succeda, lui resterà sempre nel suo cuore. Nell’ultima scena del film, Clara osserva David allontanarsi, mentre un tenero sorriso le solca il volto.
Durante una vacanza in un resort giamaicano, i coniugi Hart, da poco scossi da un tremendo lutto (la figlia neonata Edith è morta in culla) conoscono Clara, cameriera di origini giamaicane, e decidono di assumerla come governante per il loro figlio David; il ragazzo ha molti problemi a scuola e si impegna vanamente per entrare a far parte della squadra di nuoto della scuola; sconvolto dal nuovo arrivo, il bambino inizialmente tratta Clara con distacco e scortesia, ma lentamente il rapporto tra i due si farà sempre più stretto, sino a sfociare in una profonda amicizia.
Dopo il divorzio dei genitori, incapaci di restare uniti a causa della tragedia che li ha colpiti, David vive con la madre, invaghitasi del suo terapeuta, ma passa molto tempo con Clara, andando in giro per Baltimora, spesso nel quartiere giamaicano, dove fa la conoscenza di alcuni amici di Clara, fra cui la caustica Dora. Fra alti e bassi il rapporto di amicizia tra David e Clara si rafforza, specie dopo che la donna confida al ragazzo di aver a sua volta perso un figlio, tanti anni prima; tuttavia, dopo che il ragazzo fruga tra gli effetti personali di Clara, lei lo rimprovera aspramente; aveva fatto lo stesso poco tempo prima quando David, nel tentativo di massaggiarle il ginocchio, aveva causato nella donna un’improvvisa reazione agitata; per questa ragione, di comune accordo, i genitori decidono di mandare David in psicoterapia; le sedute non sembrano portare immediato beneficio a David che però nel frattempo, al molo presso cui è solito allenarsi, incontra una ragazza, anch’essa figlia di genitori divorziati, con cui sembra trovare un’intesa.
All’improvviso però, Leona, la madre, comunica a David che si trasferirà presto in California con il suo nuovo compagno, e gli chiede di seguirlo; David si prende del tempo per decidere Intanto, nel corso di una festa nel quartiere giamaicano, Dora vomita tutto il suo risentimento nei confronti di Clara e del figlio Ralphie, davanti agli occhi di David. La scenata si trasforma presto in una piccola rissa, e Clara schiaffeggia ripetutamente Dora, prima di essere bloccata a forza dai presenti. Dora, piena di rabbia, invita con forza Clara a raccontare a David tutta la verità. Una volta di ritorno nel suo appartamento, Clara racconta al ragazzo la storia di Ralphie, il problematico figlio: afflitto da una malattia mentale non specificata, questi si era invaghito di Dora, ma dopo che lei lo aveva lasciato, lui l’aveva violentata: venuta a conoscenza del fatto, la madre lo aveva rimproverato, scagliandoglisi addosso: lui per tutta risposta, l’aveva afferrata per la gola, e l’aveva violentata, per poi gettarsi da una scogliera e morire.
David, che nel frattempo è finalmente riuscito a battere a nuoto un compagno di scuola bullo, comunica a Clara di volersi trasferire a Baltimora col padre, così da poter starle più vicino. La donna cerca di dissuaderlo, spiegandogli che il loro rapporto ormai è cambiato, e non potrà più essere quello di prima. Ferito e sconvolto, David, pieno di risentimento, insulta Clara, che dopo averlo lasciato sbollire, lo rincuora con un buffetto; per poi lasciare definitivamente il lavoro in casa Hart, calorosamente salutata da Leona. mentre David resta tristemente rinchiuso nella propria stanza.
Un salto temporale del film Il grande cuore di Clara ci porta a qualche anno dopo. David, ormai cresciuto, si presenta in un ospedale, a chiedere di Clara. La donna, che ora indossa un camice, sta intrattenendo un gruppo di bambini malati con una canzone della sua terra, la stessa che aveva insegnato a David. Dopo i saluti, David racconta a Clara della sua vita familiare, ora molto più serena, scusandosi poi per i comportamenti bruschi avuti nei confronti della donna, e ringraziandola. Clara replica emozionata che il loro legame è talmente forte da andare oltre il sangue, e gli dice che se anche non dovessero più rivedersi, lei lo porterà sempre nel suo cuore. Poco prima dei titoli di coda, vediamo David allontanarsi dall’ospedale, mentre Clara lo guarda con un sorriso.
