La metformina è il farmaco più usato al mondo contro il diabete di tipo 2, eppure per 60 anni non si capiva del tutto come funzionasse. Si sapeva che agiva su fegato e intestino, ma un nuovo studio del Baylor College of Medicine ha scoperto qualcosa di sorprendente: il farmaco agisce anche nel cervello, attraverso un meccanismo completamente diverso.
In particolare, la metformina raggiunge una zona del cervello chiamata ipotalamo e lì “spegne” una proteina chiamata Rap1, che influenza il metabolismo degli zuccheri. La cosa straordinaria è che il cervello risponde al farmaco a dosi migliaia di volte inferiori rispetto a fegato e intestino. La scoperta è stata pubblicata sulla rivista scientifica Science Advances.
Secondo il dottor Makoto Fukuda, professore associato di pediatria e nutrizione presso il Baylor College of Medicine e autore principale dello studio, la comunità scientifica ha a lungo accettato che la metformina riducesse il glucosio nel sangue principalmente diminuendo la produzione di glucosio nel fegato. Altri studi avevano dimostrato che il farmaco agisce anche attraverso l’intestino. Tuttavia, il cervello è ampiamente riconosciuto come un regolatore chiave del metabolismo del glucosio nell’intero organismo, e questa nuova ricerca ha voluto indagare se e come il cervello contribuisse agli effetti antidiabetici della metformina.
Il punto di partenza della ricerca è stata una proteina chiamata Rap1, localizzata in una regione cerebrale specifica nota come ipotalamo ventromediale. Studi precedenti condotti da alcuni degli stessi ricercatori avevano già identificato questa proteina come influente sul metabolismo del glucosio. Nel nuovo studio del 2025, esperimenti condotti su topi hanno dimostrato che la metformina viaggia fino all’ipotalamo ventromediale, dove contribuisce a contrastare il diabete di tipo 2 essenzialmente disattivando la proteina Rap1.
Per confermare questa ipotesi, il laboratorio di Fukuda ha utilizzato topi geneticamente modificati privi di Rap1 nell’ipotalamo ventromediale. Questi topi sono stati alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi per simulare le condizioni del diabete di tipo 2. Quando sono stati trattati con basse dosi di metformina, i loro livelli di glucosio nel sangue non sono migliorati. Al contrario, altri farmaci per il diabete come l’insulina e gli agonisti del GLP-1 hanno continuato a funzionare efficacemente. Questo rappresenta una prova forte che la metformina opera nel cervello attraverso un meccanismo diverso rispetto ad altri medicinali.
Per confermare ulteriormente il ruolo del cervello, i ricercatori hanno somministrato quantità molto piccole di metformina direttamente nel cervello di topi diabetici. Anche a dosi migliaia di volte inferiori rispetto a quelle normalmente assunte per via orale, il trattamento ha portato a una riduzione marcata dei livelli di zucchero nel sangue. Questo dato ha rafforzato l’idea che il cervello risponde alla metformina a concentrazioni molto più basse rispetto al fegato e all’intestino.
Il team di Fukuda intende ora indagare se lo stesso percorso di segnalazione cerebrale mediato da Rap1 sia responsabile di questi altri effetti ben documentati della metformina sul cervello. Come ha affermato il ricercatore, queste scoperte aprono la porta allo sviluppo di nuovi trattamenti per il diabete che mirano direttamente a questo percorso nel cervello, potenzialmente aumentando l’efficacia della metformina.
Perché è importante questa ricerca? Per tre motivi. Primo, capire meglio come funziona un farmaco aiuta a usarlo in modo più preciso e sicuro. Secondo, potrebbe portare a sviluppare nuove terapie per il diabete che puntano direttamente al cervello. Terzo, ed è forse la parte più affascinante, la metformina è già nota per rallentare l’invecchiamento cerebrale, ridurre i danni al DNA e persino abbassare il rischio di long COVID: ora che sappiamo che agisce nel cervello, si apre una finestra per capire anche quei benefici “bonus” che finora erano rimasti inspiegati.
