Cowboys & Aliens termina con Jake Lonergan che saluta il colonnello Dolarhyde e lo sceriffo Taggart prima di partire senza una meta precisa, dopo aver visitato la casa dove era stato rapito insieme alla sua compagna.
Arizona, 1873. Risvegliatosi ferito nel bel mezzo del deserto, con addosso solamente un misterioso bracciale, Jake Lonergan (Daniel Craig) viene raggiunto da tre cacciatori di taglie. Dopo una colluttazione, l’uomo riesce ad appropriarsi degli indumenti, delle pistole e dei cavalli. Arrivato nella città di Absolution, viene curato e conosce Percy Dolarhyde (Paul Dano), il figlio del colonnello Woodrow Dolarhyde (Harrison Ford).
Dopo essere stato identificato in un saloon, Jake è protagonista di una scazzottata, cosa che lo porta ad essere arrestato dallo sceriffo John Taggart (Keith Carradine). Messo al fianco della cella del giovane Percy, i due sono pronti per essere trasferiti nella prigione federale, ma la cittadina viene improvvisamente attaccata da forze sconosciute. Servendosi del misterioso bracciale, l’uomo riesce ad abbattere una delle navicelle. Sopraggiunto in città per liberare suo figlio, il colonnello organizza una squadra di volontari per mettersi sulle tracce di una delle creature.
Durante il viaggio, il gruppo si imbatte nell’alieno, cosa che porta molti dei membri a tornare indietro per la paura. Incontrata la sua vecchia banda, Lonergan apprende di averli abbandonati per poter fuggire con l’oro sottratto a una diligenza. Dopo aver eliminato il capobanda, il gruppo viene attaccato da un piccolo contingente extraterrestre, dove il criminale riesce a distruggere due navette. Le sue gesta attirano l’attenzione di Ella (Olivia Wilde), un’aliena in sembianze umane.
Catturati dagli indiani Chiricahua, gli uomini scoprono che gli UFO sono alla ricerca di oro, e che Jake sia la chiave per rintracciare la loro base. Dopo aver assimilato una mistura allucinogena, l’ex criminale ricorda di essere stato rapito e studiato dagli esseri. Organizzato un piano d’attacco, i cowboys e gli indiani si recano alla base extraterrestre, dove ha inizio la battaglia. Nel frattempo, Lonergan ed Ella si intrufolano all’interno della roccaforte per liberare i cittadini di Absolution.
Una volta liberati i rapiti, la donna intende sacrificarsi per distruggere il covo, ma per farlo, gli occorrerebbe il bracciale di Jake. Dopo una lotta con uno degli esseri che aveva cercato di ucciderlo, l’uomo e Woodrow riescono ad allontanarsi poco prima che la donna si sacrifichi. Tornati in città, l’ex fuorilegge saluta tutti, poco prima di intraprendere il proprio viaggio in solitaria.