Le streghe termina con i tre bambini-topo, che una volta divenuti adulti, diventano delle vere e proprie celebrità nella caccia alle streghe, girando il mondo in roulotte e illustrando ai più piccoli come difendersi da esse.
Alabama, anni ’60. Un bambino rimasto orfano (Jahzir Kadeem Bruno) si trasferisce a casa della nonna materna (Octavia Spencer). Poco dopo, assiste a un sortilegio che provoca una brutta tosse alla nonna. Dopo aver incontrato il giorno seguente la Grande Strega (Anne Hathaway), l’anziana rivela al giovane che le streghe sono reali. Per fuggire dalle grinfie della fattucchiera, i due si rifugiano presso un grande hotel.
Raggiunti da un gruppo di streghe in abiti borghesi, la donna riconosce che la Strega Suprema è la stessa che lanciò un sortilegio ad una sua amica d’infanzia. E quella stessa sera, la donna insegna al nipote come riconoscere le streghe. Dopo aver fatto la conoscenza di Bruno Jenkins (Codie-Lei Eastick), il bambino è testimone del piano che le maghe oscure intendono mettere in atto per trasformare in topi tutti i bambini del mondo.
Entrando nella sala, Bruno si trasforma in un topo dopo aver mangiato una cioccolata avvelenata. Soccorso dalla bambina-topo Mary (Kristin Chenoweth), il ragazzino viene in seguito scoperto e tramutato a sua volta in un roditore. In seguito a vari sotterfugi, i tre riescono ad arrivare alla stanza della nonna. Credendo di poter invertire l’incantesimo, l’anziana aiuta a calare il nipote-topo nella stanza della Strega Suprema. Rubata la pozione, la donna cerca di invertire il procedimento, ma invano. A questo punto, la sola cosa che pensano di dover fare i quattro, è impedire che ad altri bambini tocchi la medesima sorte.
Riconosciuta dalla maga, la nonna cerca di distrarla affinché i bambini possano rubargli la chiave della stanza. Ma intanto le altre streghe si tramutano in topi, scatenando il caos. Riusciti a entrare nella camera, i quattro scoprono diverse pozioni, grandi quantità di denaro e un registro con i nomi di tutte le streghe del mondo.
Raggiunti dalla Strega Suprema, i bambini-topo riescono a farle ingerire la sua stessa pozione, lasciandola sotto forma di topo alle grinfie del suo gatto. Consapevoli che la vita di un topo e più breve di quella di un essere umano, i tre bambini vivono con la nonna il resto della loro esistenza, diventando degli esperti nella caccia alle streghe.
