Uncharted si conclude con Nathan Drake e Sully Sullivan che fuggono dalle navi filippine con alcuni pezzi del tesoro di Magellano, mentre Chloe rimane a mani vuote. Successivamente il ragazzo tenta di scambiare l’anello di sir Francis Drake per una mappa appartenente al criminale Gage, dove si trova un tesoro nazista.
I fratelli Nathan (Tiernan Jones) e Sam (Rudy Pankow) Drake cercano di rubare la mappa realizzata dopo la prima spedizione di Ferdinando Magellano e vengono catturati da alcuni uomini della sicurezza. Sam promette al fratello di rivederlo presto. E gli dona l’anello appartenente al loro antenato sir Francis Drake.
Quindici anni dopo, Nathan (Tom Holland) è barista e borseggiatore. Avvicinato da Victor Sullivan (Mark Wahlberg), detto Sully, scopre che suo fratello è scomparso dopo che i due avevano rubato il diario di Juan Sebastian Elcano. Accetta così la proposta dell’uomo, sperando di ritrovare Sam. Si recano a una casa d’aste per rubare una croce dorata, appartenente ad un membro dell’equipaggio di Magellano. Il duo fa dunque la conoscenza di Santiago Moncada (Antonio Banderas), discendente dell’uomo che finanziò la spedizione del celebre esploratore. E della mercenaria Jo Braddock (Tati Gabrielle). Sully riesce a rubare la croce, con l’aiuto di Nathan.
A Barcellona, i due cacciatori di tesori conoscono Chloe Frazer (Sophia Taylor Ali), una doppiogiochista, che possiede una seconda croce. Seguendo le indicazioni del diario, i tre arrivano alla chiesa di Santa Maria del Pi, dove tra botole, imboscate e passaggi segreti, riescono a trovare un vaso di sale contenente la mappa del tesoro di Magellano. Il tesoro si trova nelle Filippine. A questo punto, Chloe, assoldata da Moncada, tradisce Nathan.
Nathan e Victor si nascondono su un aereo da carico che li porta alla meta. All’interno dell’aereo assistono all’assassinio di Moncada, per mano di Braddock. Mentre Sully fugge con un paracadute, Nathan affronta la mercenaria, e cerca di recuperare la mappa del tesoro dalle mani di Chloe. Scesi a terra, scoprendo che la mappa non presenta l’ubicazione del tesoro. Sam, però, ha lasciato alcuni indizi su alcune cartoline inviate allo stesso Nathan anni prima. Capito dove si trova il tesoro, Nathan depista Chloe lasciandogli delle false indicazioni. Convinta che i due uomini siano fuggiti, Braddock e i suoi uomini cercano di trasportare le due navi di Magellano, agganciandole a due elicotteri.
Mentre fuggivano, Sully si è impadronito di uno dei due velivoli, inducendo i mercenari a effettuare una procedura di abbordaggio. Riusciti a recuperare una parte del bottino, e messi fuorigioco i mercenari, Drake e il suo mentore fuggono dalle unità filippine, mentre Chloe scopre di essere stata ingannata. Mentre Sam si scopre essere ancora vivo, Nathan cerca di barattare il suo anello per una mappa che porta ad un tesoro nazista.
