Una nuova frontiera nella lotta al colesterolo LDL si profila all’orizzonte della medicina cardiovascolare. Si chiama enlicitide decanoato ed è il primo inibitore orale di PCSK9 progettato per offrire l’efficacia degli anticorpi monoclonali iniettivi in una semplice compressa da assumere una volta al giorno. I risultati degli studi registrativi di fase 3, presentati durante le Scientific Sessions 2025 della American Heart Association a New Orleans, hanno dimostrato riduzioni del colesterolo LDL superiori al 55% in pazienti ad alto rischio cardiovascolare.
Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte a livello globale, con circa 230-240 mila eventi all’anno solo in Italia, equivalenti a 600 casi al giorno. Nonostante la disponibilità di terapie consolidate come le statine e gli inibitori PCSK9 iniettivi, la maggioranza dei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica non riesce a ridurre il livello di colesterolo LDL alla soglia ideale per la propria condizione di rischio. Enlicitide si propone di colmare questo bisogno terapeutico ancora insoddisfatto.
Il programma di ricerca si è articolato in due studi principali. Lo studio Coralreef Lipids ha coinvolto adulti affetti da o a rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica, già in trattamento con terapie ipolipemizzanti di base o con documentata intolleranza alle statine. I risultati hanno mostrato una riduzione del colesterolo LDL del 55,8% e del 59,7% in una ri-analisi post-hoc rispetto al placebo alla settimana 24, con un effetto che si è mantenuto significativo fino a un anno di trattamento.
Parallelamente, lo studio Coralreef HeFh si è concentrato su pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, una condizione genetica che espone a eventi cardiovascolari prematuri. In questa popolazione particolarmente vulnerabile, enlicitide ha determinato una riduzione del colesterolo LDL del 59,4% rispetto al placebo alla settimana 24, con riduzioni osservate già dalla quarta settimana e mantenute per l’intero anno di osservazione. A 12 mesi, la riduzione sostenuta nel tempo è risultata pari al 61,5% rispetto al placebo.
Il meccanismo d’azione di enlicitide si basa sul blocco dell’interazione tra la proteina PCSK9 e il recettore per le LDL . Aumentando l’espressione di questo recettore sulla superficie delle cellule epatiche, il farmaco potenzia la capacità del fegato di rimuovere le lipoproteine a bassa densità dal sangue. Questa strategia terapeutica replica l’efficacia e la specificità degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 , ma elimina la necessità di iniezioni periodiche, offrendo la praticità di una compressa orale.
Oltre alla riduzione del colesterolo LDL, enlicitide ha mostrato effetti significativi anche su altri parametri lipidici rilevanti per il rischio cardiovascolare. Gli studi hanno documentato riduzioni statisticamente significative del colesterolo non-Hdl, dell’apolipoproteina B e della lipoproteina(a), un fattore di rischio cardiovascolare indipendente particolarmente difficile da modificare con le terapie tradizionali.
Un elemento cruciale emerso dagli studi è il profilo di sicurezza del farmaco, risultato comparabile al placebo in entrambi i trial. Questo aspetto assume particolare rilevanza considerando che l’intolleranza o gli effetti collaterali delle terapie ipolipemizzanti rappresentano uno dei principali ostacoli al raggiungimento degli obiettivi terapeutici nella pratica clinica quotidiana.
Secondo Gaetano De Ferrari, direttore della Cardiologia dell’Università di Torino e sperimentatore principale dello studio Coralreef Lipids, enlicitide evidenzia il potenziale rivoluzionario del primo inibitore del PCSK9 orale. La molecola rappresenta il risultato dell’applicazione di una piattaforma innovativa di peptidi macrociclici, una tecnologia di chimica farmaceutica avanzata che ha permesso di trasformare l’efficacia di una terapia biologica in una forma farmaceutica orale.
Alberico Luigi Catapano, presidente della Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi, sottolinea come questo approccio apra nuove prospettive per il trattamento personalizzato dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare. La disponibilità di una compressa orale con efficacia paragonabile agli anticorpi monoclonali potrebbe migliorare significativamente l’aderenza terapeutica, un problema cruciale nella gestione delle malattie croniche.
Il farmaco è stato progettato specificamente per rispondere a un bisogno clinico critico, particolarmente rilevante nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote. Questa popolazione presenta un rischio elevato di eventi cardiovascolari prematuri e una quota significativa non raggiunge i livelli di colesterolo raccomandati dalle linee guida, nonostante le terapie disponibili. La possibilità di disporre di un’opzione terapeutica potente e ben tollerata in forma orale potrebbe modificare sostanzialmente l’evoluzione naturale della malattia in questi pazienti.
Pasquale Perrone Filardi, presidente della Società Italiana di Cardiologia, evidenzia come livelli elevati di colesterolo rappresentino una causa diretta di infarti e ictus, ma questa consapevolezza non sia ancora sufficientemente diffusa nella popolazione. L’obiettivo deve essere prevenire la malattia prima che si sviluppi e trattarla nelle fasi più precoci. In questo contesto, enlicitide si posiziona come uno strumento aggiuntivo per ridurre il bisogno medico insoddisfatto, contribuendo potenzialmente a migliorare gli esiti cardiovascolari per milioni di persone.
Il percorso di sviluppo di enlicitide riflette l’impegno dell’azienda farmaceutica Msd nella ricerca di soluzioni innovative per l’epidemia cardiovascolare globale. Dean Y. Li, presidente dei Laboratori di ricerca Msd, sottolinea come la molecola sia il risultato della competenza nella chimica farmaceutica e dell’applicazione di piattaforme tecnologiche all’avanguardia. Se approvato dalle autorità regolatorie, enlicitide arricchirà le opzioni terapeutiche a disposizione dei medici per la gestione del colesterolo elevato.
I dati presentati durante le Scientific Sessions della American Heart Association rappresentano un passaggio fondamentale nel processo di valutazione del farmaco. Gli studi registrativi di fase 3 forniscono le evidenze necessarie per la richiesta di approvazione da parte delle agenzie regolatorie internazionali. Il completamento con successo di questa fase clinica avanzata segna un momento significativo nello sviluppo di una nuova classe terapeutica per una condizione che affligge decine di milioni di persone nel mondo.
